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Nature:中国科学家首次解析HPV的基因整合热门位点

发布时间:2015/10/26 16:18:07来源:作者:浏览:

摘要 : 来自同济医学院,华中科技大学,南方医科大学以及深圳华大基因研究院等科研院所组成的科研团队采用全基因组测序的方法结合自主开发的高通量病毒整合筛查技术(HIVID)对HPV的基因整合位点及其潜在的基因整合机制进行了探讨。他们的研究将有助于新的宫颈癌诊治和筛查方法的诞生,其研究成果于2015年1月13日在线刊登在《自然遗传学》(Nature Genetics)杂志上。

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宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤,而人乳头瘤病毒(HPV)感染,被认为是宫颈癌的主要危险因素,据悉,90%以上的宫颈癌都伴有HPV感染。HPV的表型很多,其中大部分的HPV(低危型)都会在感染初期被人体免疫系统发现并清除,只有少部分的(高危型)能躲过免疫系统的稽查而潜伏在人体中长达数十年,并最终引起癌变。导致宫颈癌变的因素有很多,其中,HPV DNA与宿主DNA的整合被认为是宫颈癌变的最大诱导因素。此次,来自同济医学院,华中科技大学,南方医科大学以及深圳华大基因研究院等科研院所组成的科研团队采用全基因组测序的方法结合自主开发的高通量病毒整合筛查技术(HIVID)对HPV的基因整合位点及其潜在的基因整合机制进行了探讨,他们不仅重新计算了之前报导的一些热门基因整合位点的HPV整合频率,发现了一些全新的基因整合位点,并对HPV的基因整合机制首次给予了回答。他们的研究将有助于新的宫颈癌诊治和筛查方法的诞生,其研究成果于2015年1月13日在线刊登在《自然遗传学》(Nature Genetics)杂志上。

在本次研究中,研究人员对135例病人进行了取样,其中包括26位宫颈上皮内瘤样病变患者,104位宫颈癌患者以及5例HPV感染者。通过对这些样本的分析,研究人员发现了3,667个HPV的整合位点,其中包括一些之前就有报道的基因整合位点。在所有这些样本中,HPV的基因整合率是76.3%,并且研究人员观察到,HPV的整合率会随着宫颈癌变的程度而显著加大,这表现在宫颈癌样本的整合率显著高于宫颈上皮内瘤样病变样本。

随后,研究人员进一步对基因整合位点的分布情况进行了研究,他们对于之前报道的一些热门基因整合位点的HPV整合频率进行了重新计算,结果发现POU5F1B的整合频率为9.7%,FHIT为8.7%,KLF12为7.8%,KLF5为6.8%,LRP1B为5.8%,LEPREL1为4.9%。更重要的是,他们还发现了一些全新的基因整合位点,HMGA2,其整合频率为7.8%,DLG2为4.9%,SEMA3D为4.9%。随着HPV的整合,这些目标基因将会随之被激活或失活。因此,研究人员推测,HPV会对整个人体的基因组进行有效的检查,然后通过自身的整合去激活或者失活相关的基因来达到产生更多的机会去导致宿主癌变的目的。

关于HPV的基因整合机制问题,科研上一直没有定论。此次,研究人员针对该问题进行了研究。他们发现,同源的微小DNA片段会富集在人类基因组和HPV基因组的整合位点及其附近。研究人员对此现象进行了深入的分析并提出了一个新的病毒整合模型,那就是,在特殊的情况下,比如HPV感染,会导致当地的基因组片段变得不稳定,容易断裂或错配,这因此会激活人体中由同源的微小DNA片段介导的DNA修复机制。而此时,HPV的DNA就会瞅准时机,抢在这些同源的微小DNA片段前面将自身的DNA融合到断裂的宿主基因组中去完成整合过程。

来自华大基因的项目负责人李伟阳表示,“HPV病毒虽小,但危害性很高。鉴于HPV病毒的危害性,以及整合在其致癌事件中的作用,我们开发出一套高效的,敏感的检测整合的方法(HIVID)。本研究带领我们深入了解HPV在病毒整合的层面对各方面造成的破坏及影响。不仅仅HPV,现在还存在多种整合型病毒与人类疾病息息相关。相信此文章的发表会吸引更多科研工作者将精力投入到各类病毒整合研究,从而解决更多的科学问题以及临床问题。”

原文链接:Genome-wide profiling of HPV integration in cervical cancer identifies clustered genomic hot spots and a potential microhomology-mediated integration mechanism

Human papillomavirus (HPV) integration is a key genetic event in cervical carcinogenesis1. By conducting whole-genome sequencing and high-throughput viral integration detection, we identified 3,667 HPV integration breakpoints in 26 cervical intraepithelial neoplasias, 104 cervical carcinomas and five cell lines. Beyond recalculating frequencies for the previously reported frequent integration sites POU5F1B (9.7%), FHIT (8.7%), KLF12 (7.8%), KLF5 (6.8%), LRP1B (5.8%) and LEPREL1(4.9%), we discovered new hot spots HMGA2 (7.8%), DLG2 (4.9%) and SEMA3D (4.9%). Protein expression from FHIT and LRP1B was downregulated when HPV integrated in their introns. Protein expression from MYC and HMGA2 was elevated when HPV integrated into flanking regions. Moreover, microhomologous sequence between the human and HPV genomes was significantly enriched near integration breakpoints, indicating that fusion between viral and human DNA may have occurred by microhomology-mediated DNA repair pathways2. Our data provide insights into HPV integration-driven cervical carcinogenesis.

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